汉武帝刘彻对匈奴建议计谋反击后，前后获得了河南、漠南之战的胜利。匈奴单于和右贤王远遁大漠以北，河西仅存休屠王、浑邪王等部，势孤力单。汉武帝抓住无益机会，建议河西之战。此役分为春、夏两次作战。
霍去病作战时身先士卒，喜好做前锋。公元前117年，霍去病因病而死，年仅23岁。因为他当时还不到三十岁，武帝哀思非常，武帝给他修的陵墓形状很像祁连山，还追封为景桓侯，在墓前直立了一尊“马踏匈奴”的石像，意味着他为国度立下的不朽功劳。
在公元前123年，他随大将军卫青出征。北击匈奴时，他带领八百精锐马队分开雄师队几百里去追击匈奴，最后歼敌2028人，此中有相国和单于的祖父，活捉单于叔叔，战后封为冠军侯。公元前121年春，霍去病被任命为骠骑将军，带领精骑一万人，向河西地区进发。在这场战役中，汉军大获全胜，斩杀匈奴楼兰王、卢侯王，活捉了匈奴浑邪王的儿子及相国、都尉等高官，歼敌8900余人，并且缉获了匈奴休屠王的祭天金神像。战后，汉武帝命令增封霍去病食邑2000户。公元前121年夏的第二次河西战役中，霍去病孤军深切，以他变幻莫测的战术大败匈奴军。此次战役中，匈奴单桓王、酋涂王及相国、都尉等2500人投降，王母、单于阏氏、王子、相国、将军、当户、都尉等120多人被俘虏，匈奴兵30200人被汉军毁灭。霍去病的名誉日趋显赫，职位也日趋高贵。
霍去病于漠南战役中脱颖而出，此次出战河西，是他第一次独立领兵作战。这位年青的主帅，一贯具有剽悍英勇的战役风格，不畏艰险，不怕劲敌，作战时“敢深切，常与壮骑先其雄师”，这极大地鼓励了汉军的士气，鼓励他们英勇奋战。河西之战使汉匈两边的力量对比产生了严峻的窜改。此役使匈奴继失河南地后又丧失河西，其统治西部地区的根底便被完整肃除了。而后，匈奴不但在与汉朝争夺西域的斗争中耐久陷于被动的职位，同时也在经济上蒙受严峻的丧失。
公元前121年，在西汉与匈奴的战役中，汉对河西(今河西走廊及湟水流域)地区匈奴停止了两次纵深突袭作战。
为策应霍去病作战，郎中令李广、卫尉张骞率马队万余，从右北平(郡治平刚，今辽宁凌源西北)解缆，进击左贤王。李广率4000骑北进数百里，因张骞部未能定时解缆，被左贤王4万骑包抄，军士皆发急。李广命其子李敢率数十骑打击匈奴马队步队，以鼓励士气；并将马行列成圆阵御敌，匈奴打击，则弓弩齐发。苦战整天，汉军箭矢将尽，李广手持强弩“大黄”，持续射杀匈奴裨将数人，减缓了匈奴的打击。战至次日，汉军死伤过半，匈奴也伤亡很大。时张骞率万骑赶到，左贤王得救北撤，完成了管束左贤王部的任务。
同年夏，为进一步毁灭匈奴有生力量，完整节制河西走廊，汉武帝令霍去病与合骑侯公孙敖率精骑数万，由北地(郡治马岭，今甘肃庆阳西北)解缆，分两路打击河西匈奴。霍去病率部渡黄河，经戈壁南缘，迂回至居延泽(今内蒙古额济纳旗北)，西太小月氏(今甘肃敦煌市南湖镇阳关遗址西南)，转向东南，攻至祁连山(今甘肃肃南裕固族自治县西北)，大败酋涂王，降俘6500人，斩首3万余。汉军亦伤亡非常之三。另路公孙敖部因丢失方向未能插手作战。