曹操命令将战船相连，减弱了风波颠簸，利于北方籍兵士上船，欲抓紧演练，待机攻战。周瑜鉴于敌众己寡，久持倒霉，决意寻机速战。部将黄盖针对曹军“连环船”的缺点，建议火攻，获得赞成。黄盖当即遣人送伪降书给曹操，随后带船数十艘解缆，前面10艘满载浸油的干柴草，以布讳饰，插上与曹操商定的灯号，并系轻巧小艇于船后，顺东南风驶向乌林。靠近对岸时，防备松弛的曹军皆争相旁观黄盖来降。此时，黄盖命令扑灭柴草，各自换乘小艇退走。火船乘风突入曹军船阵，顿时一片火海，敏捷延及岸边营屯。联军乘势进犯，曹军伤亡惨痛。曹操深知已不能挽回败局，命令烧余船，引军退走。
曹操根基同一北方后，在玄武池练习水兵，并对能够动乱的关中地区采纳办法，随即于建安十三年七月出兵十多万南征荆州(约今湖北、湖南)，欲一统南北。时孙权已自江东统军霸占夏口(今武汉境)，翻开了西入荆州的流派,正相机兼并荆、益州(治成都),再向北生长。而凭借荆州牧刘表的刘备，“三顾茅庐”得诸葛亮为谋士，以其隆中对策，制定先占荆、益，结合孙权，进图中原的战略，并在樊城大练水陆军。曹操采取侍中、尚书令荀攸之计，领雄师直出叶县、宛城(今河南南阳），另遣轻骑袭襄阳(今属湖北)。八月，刘表病亡，曹军放慢进军速率，施加军威，欲不战而得荆州。时孙权派鲁肃以吊丧为名,往观情势,拉拢刘备，连合刘表旧将，对于曹操。鲁肃在途中得知曹操进军荆州的动静，乃日夜兼程赶向襄阳。刘表次子刘琮继任荆州牧,遣使投降曹操,驱逐曹军。正抓紧筹办迎敌的刘备得知刘琮投降时，曹军已过宛城。
玄月，曹操至新野(今属河南)接管刘琮投降后，逼向荆州要地。刘备为避曹军锐气，与诸葛亮、徐庶等率十余万军民仓促南撤，退向计谋要地江陵(今属湖北荆沙)，并令关羽领万余水兵顺汉水、溯江水会师。刘备至当阳长坂(今当阳境)，与鲁肃相见，接管其劝说,愿率军转东,向孙权靠近。时曹操已过襄阳，恐刘备先占江陵，亲率精骑5000，日夜行300多里，追上刘备，将其击败，并获徐庶之母，迫徐庶来归。张飞率20骑断后,拆长坂桥,勒马横矛，令曹军疑惧，刘备方得出险,东奔汉津(今钟祥境),恰遇关羽船队，刘表宗子、江夏太守刘琦也领万余人策应。刘备军顺汉水至夏口，先遣诸葛亮至柴桑(今江西九江西南)见孙权，同谋抗曹，自率军屯樊口(今湖北鄂州境)。
建安十一年(206年)，江夏太守黄祖派部将邓龙领数千人攻入柴桑(今江西九江)，周瑜顿时反击，活捉邓龙，送往吴郡由孙权发落。建安十三年(208年)，孙权讨伐黄祖，命周瑜为前部多数督。这场战役，孙权终究为父报了仇，射杀了黄祖，并且还获得了一员大将――甘宁。